GENES SUPRESORES DE TUMORES

Modo de Acción de genes supresores de tumores

Los productos de la mayoría de los genes supresores de tumores aplican frenos a la proliferación celular (proteínas supresoras de tumores que impiden el crecimiento celular descontrolado); las anomalías de estos genes determinan un fallo en la inhibición del crecimiento, que es un rasgo característico de la carcinogenia.  Ejemplo de estos genes supresores de tumores son:

• Gen del retinoblastoma (RB): Es un regulador negativo esencial de la transición del ciclo celular G1/S, controla de igual forma la diferenciación celular. Su estado normal es hipofosforilado activo en las células quiescentes y permite que las células pasen por la transición del ciclo celular G1/S cuando entra en un estado hiperfosforilado inactivo. Es de suma importancia debido a que si una célula progresa de G1 a S, la célula se ve obligada a terminar la mitosis. Los altos niveles de CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D y CDK2/ciclina E determinan una hiperfosforilación e inhibición de la RB, liberándose los factores de transcripción E2F que impulsan la expresión de los genes requeridos para la progresión hasta la fase S.

• TP53: Es un gen supresor de tumores que regula la progresión del ciclo celular, la reparación del ADN, la senescencia celular y la apoptosis. El TP53 codifica la proteína P53. La p53 se activa y ejerce su función cuando detecta estrés celular, principalmente el daño del ADN, telómeros acortados, hipoxia y estrés causado por una excesiva señalización favorecedora del crecimiento. En las células normales y sanas no estresadas, la p53 es regulada por la MDM2, que es una enzima que determina su degradación. El modo de acción de la p53 sobre el ciclo celular es una parada pasajera del ciclo debido a la presencia de daño del ADN; se debe a la transcripción dependiente de p53 del gen CDKN1A, que codifica la p21 (esta proteína inhibe los complejos de CDK4/ciclina) manteniendo la RB en estado hipofosforilado activo, bloqueando la progresión de las células desde la fase G1 hasta S.

• APC: Se denomina guardián de la neoplasia del colon. El gen de la poliposis adenomatosa del colon, actúa regulando a la baja las vías señalizadoras promotoras del crecimiento. La APC forma parte de la vía señalizadora WNT, que cumple una función esencial en el control del destino, adhesión y polaridad celulares durante el desarrollo embrionario. otra función importante de este gen es el control de la actividad de la beta-catenina.

• Cadherina E: Es una proteína de la superficie celular que mantiene la adhesividad intercelular. La pérdida del contacto entre una célula y otra, como sucede en una herida o lesión del epitelio, rompe la interacción entre la cadherina E y la beta-catenina y fomenta, una mayor translocación de la beta catenina hacia el núcleo, donde estimula los genes que fomentan la proliferación, esta es una respuesta a la lesión que ayuda a reparar el daño.

• CDKN2A: El locus del gen CDKN2A codifica 2 proteínas; el inhibidor de la cinasa dependiente de las ciclinas p16/INK4a, que bloquea la fosforilación de la RB mediada por CDK4/ciclina D, reforzando el punto de regulación de la RB; y la p14/ARF, que activa la vía de la p53, inhibiendo la MDM2 e impidiendo la destrucción de p53.

• PTEN: Codifica la fosfatasa lipídica, un regulador negativo importante de la señalización PI3K/AKT. La PTEN actúa como supresora tumoral y sirve de freno en la rama PI3K/AKT de la vía de los receptores cinasa.

• PATCHED (PTCH): El PTCH1 es un gen supresor de tumores que codifica una proteína de la membrana celular denominadas PATCHED1. Las proteínas PATCHED son reguladoras negativas de la vía de señalización Hedgehog. La unión de factores solubles, pertenecientes a la familia Hedgehog de receptores PATCH, libera esta regulación negativa y activa la vía, que estimulan los factores de transcripción subsiguientes. Si faltan proteínas PATCHED, se produce una transmisión de señales sin inhibición a través de Hedgehog, lo que aumenta la expresión de una serie de genes promotores del crecimiento, entre ellos NMYC y los de las ciclinas D.

Otros ejemplos de genes supresores de tumores son: NF1 (codifica la neurofibromina 1 que es una GTPasa que actúa como regulador negativo de RAS), NF2 (codifica neurofibromina 2 que es una proteína citoesqulética que interviene en la inhibición por contacto), WT1 (codifica un factor de transcripción requerido para el desarrollo normal de los tejidos urogenitales) y el TGF-beta  (inhibidor de la proliferación celular de los tejidos normales).

1. Kumar, Vinay, Abbas, Abulk. Y Áster, Jon C. Patología Estructural y Funcional. Robbins y Cotran 9° Edición Elseveir Saunders. pags. 294-299