ONCOGENES

Modos de acción de los oncogenes en tumores humanos asociados:

• Factores de Crecimiento

Los factores de crecimiento estimulan los genes necesarios para el crecimiento y división celular, por lo cual son de suma importancia para que las células normales puedan proliferar. Son sintetizados por un único tipo celular y tienen acción paracrina. Ahora bien, las células cancerosas adquieren la capacidad para sintetizar estos mismos factores al crear un bucle autocrino. Cuando un tumor presenta un bucle autocrino, como elemento patógeno, el propio gen del factor de crecimiento no suele encontrarse alterado ni mutado. Es más habitual que las señales traducidas por otras oncoproteinas determinen la sobreexpresión y una hipersecreción de factores de crecimiento, iniciando y amplificando así el circuito autocrino.

Muchos tumores cerebrales, llamados glioblastomas, expresan el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y las tirosinas cinasas de los receptores de PDGF. (1)

• Receptores de Factores de Crecimiento: varias docenas de oncogenes codifican receptores implicados en vias de señalización. donde destacan los receptores de tirosina cinasa.  los receptores de tirosina cinasa se pueden activar de forma constitucional en el tumor por diversos mecanismos como mutaciones puntuales, reordenamiento genéticos y amplificaciones génicas.

Los oncogenes a veces codifican versiones mutadas de tales receptores.  ( TRK, , V-erb)

otros producen receptores normales pero en cantidades excesivas lo que conduce a una señalización del crecimiento hiperactiva. (ERBB2) (2)

• Proteínas implicadas en la transducción de señal

La conversión de las señales externas está a cargo de varias proteínas transportadoras que contienen varios dominios modulares, cada uno de los cuales tiene su propia actividad de enlace, y actúa formando complejos con otras moléculas de señalización intracelular.

Cuando un  ligando se une a su receptor activa una serie de acontecimientos mediante los cuales las señales extracelulares traducen al interior celular y condicionan cambios en la expresión de genes. Los receptores se suelen localizar en la superficie de la célula diana, aunque también se pueden encontrar en el citoplasma o en el núcleo.

Estos receptores pueden ser:

Receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca:

Receptores sin actividad tirosina cinasa intrínseca que reclutan cinasas:

Receptores acoplados a proteína G:

Receptores de las hormonas esteroideas:

Oncoproteínas:

“Un oncogén es un gen con demostrada capacidad –al menos potencial- de causar cáncer. De hecho, tras la mayoría de las células tumorales se esconde uno de estos genes que ha perdido la regulación de su expresión o, directamente, se encuentra mutado. No obstante, cuando no se manifiestan como el “reverso tenebroso”, los oncogenes y, por ende, las oncoproteínas pueden ejercer importantes funciones para el metabolismo y replicación celular.”

“Investigadores de la UCM y CSIC con colaboración del Instituto de Salud Carlos III de Madrid y del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CSIC) han desvelado el papel y el mecanismo molecular por el cual la oncoproteína N-ras participaría en la vacunación frente a ciertos virus. Ras es el nombre de una familia de proteínas relacionadas entre sí que pertenecen a una clase de proteínas denominadas small GTPase (GTPasas pequeñas) y están involucradas en la transmisión de señales dentro de la célula.

Concretamente, el estudio muestra cómo la ausencia de la proteína N-ras impide el desarrollo de los linfocitos T citotóxicos de memoria y la vacunación, por ello, eficaz.”

“Los linfocitos T citotóxicos CD8+ reconocen y destruyen de una manera muy específica a las células que están infectadas por un virus, diferenciándolas de las sanas. Cuando los linfocitos T CD8+ encuentran por primera vez a los antígenos –proteínas- virales, se diferencian en dos posibles direcciones: hacia linfocitos efectores, de acción inmediata, o hacia linfocitos de memoria, de reserva, que permiten combatir mucho mejor una segunda infección constituyendo, por ello, la base de la vacunación; de la inmunización. Este equipo de investigación, en el que ha jugado un papel clave Salvador Iborra, investigador postdoctoral y primer firmante del artículo, ha encontrado que son éstos últimos, los linfocitos T de memoria, los que requieren la acción de la oncoproteína N-ras.” (3) (4)

• Proteínas reguladoras nucleares

La unión de estas proteínas al ADN genómico activa la transcripción de los genes. La autonomía del crecimiento puede producirse, por tanto, como consecuencias de mutaciones que afectan a los genes que regulan la transcripción. Una gran cantidad de oncoproteinas incluyendo productos de los oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS y REL, son factores de transcripción que regulan la expresión de genes promotores del crecimiento, como las ciclinas. De estos MYC es el más frecuentemente implicado en tumores humanos.

MYC: es expresado en practicamente todas las celulas eucariotas y pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, que son inducidos de forma rapida y pasajera por la señalizacion RAS/MAPK despues de la estumulacion de las celulas quiescentes por factores de crecimiento. MYC activa la expresion de muchos genes que contribuyen al crecimiento celular, regula al alza la expresion de la telomerasa y es uno de los numerosos factores de transcrip´cion que actuan de forma conjunta para reprogramar las celulas somaticas hacia celulas madre pluripotentes. (5)

• Reguladores del ciclo celular

• Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas: Las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) permiten la progresión de la célula a través del ciclo celular al fosforilar proteínas diana importantes para dicho proceso. Los dos puntos principales de regulación del ciclo celular son: transición de G1/S y transición de G2/M.

Las principales mutaciones asociadas al cáncer que afecta el punto de regulación G1/S se dividen en dos categorías: Las mutaciones con ganancia de la función de los genes de la ciclina D y CDK4 (oncogenes que fomentan la progresión de G1/S) y las mutaciones con pérdida de la función de los genes supresores de tumores que inhiben la progresión de G1/S (los inhibidores de CDK (CDKI) que inhiben los complejos de ciclina D/CDK están mutados o silenciados, al igual que RB y TP53) (6)

    

• RB (gen de retinoblastoma): Es un gen supresor de tumores, regula la transición del ciclo celular G1/S y controla la diferenciación celular. Sufre una inactivación directa o indirecta en la mayoría de los cánceres humanos. Se encuentra en un estado hipofosforilado activo en las células quiescentes y en un estado hiperfosforilado inactivo en las que atraviesan la transición del ciclo celular G1/S. La función de RB se altera de dos formas: Mutaciones con pérdida de la función de los dos alelos RB y el desplazamiento del estado hipofosforilado activo hacia el estado hiperfosforilado inactivo por mutaciones que generan alza en la actividad de las CDK/ciclina D o pérdida de función de los inhibidores de CDK. (7)

   

• P53: Es una proteína que vigila el estrés celular y puede activarse por la anoxia, una señalización inapropiada de oncoproteínas mutadas o el daño del ADN. Regula la progresión del ciclo celular, la reparación del ADN, la senescencia celular y la apoptosis. Las mutaciones del gen TP53 ocurre en casi todos los tipos de cáncer, ubicado en el cromosoma 17p13.1, en la mayoría de los cánceres. Una vez activada, la p53 impide la transformación neoplásica al inducir una parada transitoria del ciclo celular, la senescencia o la apoptosis. Cuando la p53 pierde su función, no se repara el daño del ADN, se acumulan mutaciones conductoras en los oncogenes y otros genes cancerosos y la célula marcha hacia la transformación maligna. (8)

   

1.  Kumar, Vinay, Abbas, Abulk. Y Áster, Jon C. Patología Estructural y Funcional. Robbins y Cotran 9° Edición Elseveir Saunders. pags. 280-296
2. Becker WM, Kleinsmith LJ, Hardin J,  Garcia Gonzales A, Gonzales Poggio J, Audesirk T, et al. Biología Celular y molecular. 1ra ed. México: Pearson educación. 2012, cap. 29
3. Kumar, Vinay, Abbas, Abulk. Y Áster, Jon C. Patología Estructural y Funcional. Robbins y Cotran 9° Edición Elseveir Saunders.
4. López JA. Un oncogén contra las infecciones. N-ras. Madriod, España; junio 2013. Disponible en: http://www.madrimasd.org/blogs/biocienciatecnologia/2013/06/22/132730
5. Robbins y Cotran, Kumar Vinay y Col. Patología Estructural y Funcional. 8ª. Edición, Madrid España, 2010. Elsevier. Cap 7 Pag. 288
6. Kumar, Vinay, Abbas, Abulk. Y Áster, Jon C. Patología Estructural y Funcional. Robbins y Cotran 9° Edición Elseveir Saunders. pags. 280-29
7. Kumar, Vinay, Abbas, Abulk. Y Áster, Jon C. Patología Estructural y Funcional. Robbins y Cotran 9° Edición Elseveir Saunders. pags. 280-296
8. Kumar, Vinay, Abbas, Abulk. Y Áster, Jon C. Patología Estructural y Funcional. Robbins y Cotran 9° Edición Elseveir Saunders. pags. 280-296